Amerikaans leiderschap door de lens van de First Ladies. Met Viola Davis als Michelle Obama, Michelle Pfeiffer als Betty Ford en Gillian Anderson als Eleanor Roosevelt, duikt deze serie diep in het persoonlijke en politieke leven van de dames. Door alles te onderzoeken, van hun reizen naar Washington, het gezinsleven en wereldveranderende politieke bijdragen, is de impact van de vrouwen van het Witte Huis niet langer aan het zicht onttrokken.
Eleanor zet zich in voor Franklins onzekere politieke toekomst. Betty wordt onverwacht Second Lady na Jerry's nominatie. Michelle worstelt met de gevolgen van het feit dat Barack de eerste zwarte president van de Verenigde Staten wordt.
Eleanor dringt er bij Franklin op aan om moediger op te treden tegen de Grote Depressie. Na het aftreden van Nixon wordt Betty, een paar dagen voor een staatsdiner, First Lady. Voor Baracks inauguratie krijgt Michelle te maken met tegenstand van zijn transitieteam.
Eleanor houdt de eerste volledig vrouwelijke persconferentie van het Witte Huis, en zij en dichter journalist Lorena "Hick" Hickock, groeien dichter naar elkaar. Betty maakt publiekelijk haar borstkanker diagnose bekend. Michelle dringt aan op nieuwe wetgeving.
Franklins buitenechtelijke affaires zetten Eleanor ertoe aan om met meer politieke vrouwen om te gaan. Een hardnekkige schouderblessure is voor Betty's het begin van een moeilijke geschiedenis met pijnstillers. Michelle zweert dat ze het ontoereikende gezondheidszorgsysteem van Chicago aan de kaak zal stellen.
Eleanor houdt de eerste volledig vrouwelijke persconferentie van het Witte Huis en groeit dichter tot journalist Lorena "Hick" Hickock; Betty kondigt publiekelijk haar diagnose van borstkanker aan; Michelle dringt aan op nieuwe wetgeving met haar gezonde schoollunch programma.
Eleanor verhuist Hick naar het Witte Huis terwijl Franklin haar laat bespioneren door de FBI; Betty werkt aan de ratificatie van het Gelijke Rechten-amendement, wat Jerry's personeel ergert; Michelle dringt er bij Barack op aan om gelijkheid in het huwelijk te steunen, ondanks zijn zorgen over herverkiezing.
Eleanor verdubbelt haar inspanningen om racisme aan te pakken; Betty helpt Jerry de Republikeinse nominatie voor herverkiezing veilig te stellen terwijl haar verslavingsproblemen verergeren; Michelle rouwt om tragedies met wapengeweld en pleit voor wetgevende maatregelen.
Eleanor dwingt Franklin om Joodse vluchtelingen te helpen die nazi-Duitsland ontvluchten. Jerry spendeert zijn pensioen 'on the road'. Betty zoekt thuis nieuwe feestgenoten. Ondanks Baracks aarzelingen spreekt Michelle zich direct uit over ras.
Nadat Betty's verslaving uit de hand loopt, komen Jerry en haar familie tussenbeide. Michelle sluit zich aan bij Hillary Clinton op het presidentiële campagnepad van 2016 om te pleiten voor de waardigheid van Amerikaanse vrouwen.
